。正在现阶段的磋议中，这些不同才方才最先被理会，人们也越来越剖析到细胞代谢正在肯定T细胞发育和功用方面的主要性。

　　磷脂是影响下游免疫代谢途径的闭节第二信使，所以正在转换方面受到高度调动。磷脂转换的一个核心介质是PI3K，它将磷脂酰肌醇-（4,5）-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇-（3,4,5）-三磷酸（PIP3）。PIP3的发生惹起质膜召募和含有PH（pleckstrin homology）布局域的卵白质功用调动。

　　所以，PI3K活性可能通过将洪量含有PH布局域的效应卵白招募到左近区域来发生亚细胞信号中枢。PI3K活性诱导参预调动细胞功用的多种信号通途，包含Akt（卵白激酶B）、磷脂酰肌醇依赖性卵白激酶1（PDK1）以及mTOR复合物1。

　　TCR、CD28和IL-2R的激活诱导PI3K的磷酸化和激活，以及PI3K抑遏分子的失活。PIP2通过PI3K的活性转化为PIP3，PIP3煽动包含PDK1和Akt正在内的下游信号分子的质膜召募和激活。mTORC2进一步激活Akt并煽动代谢填补和T细胞效应器功用。

　　I类PI3K是一种异二聚体卵白质，由一个催化的p110亚单元（p110α、p110β、p110δ或p110γ）和五个调动亚单元亚型(p50α, p55α, p55γ, p85α, or p85β)中的一个构成。正在没有刺激的景况下，催化亚单元的激酶布局域被调动亚单元抑遏。PI3K底物的浓度与细胞激活形态亲热干系，正在T细胞中，细胞激活形态由TCR连系、CD28家族介导的共刺激和细胞因子信号（如IL-2R下游）肯定。正在上游激活后，PI3K的Src-homology-2（SH2）布局域可连系上游受体或贯串卵白上的特异性磷酸化YXXM基序，导致调动亚单元的抑遏性相接开释和催化亚单元移位至富含底物的质膜。

　　PI3K信号由磷酸酶活性负调控。的确而言，PIP3诀别通过磷酸酶和张力卵白同系物（PTEN）以及含SH2布局域的肌醇5′-磷酸酶（SHIP）转化为PIP2或PI-（3,4）-P2。SHIP正在煽动Th1细胞反响中起着至闭主要的效用，而PTEN缺乏会导致T细胞过分活化，越发是正在次优刺激下。PTEN正在强TCR刺激或CD28共刺激下被抑遏，一面来因是Tec家族激酶IL-2诱导的T细胞激酶（Itk），而且正在CD8 T细胞激活功夫也受到AGK介导的磷酸化的负调动。

　　正在最明显的含有PH布局域的卵白质中有AGC激酶的成员，包含PDK1、Akt、核糖体S6激酶（RSK，也称为p90）和血清/糖皮质激素调动激酶1（SGK1）。PDK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，正在激活其他AGC激酶（包含Akt和SGK1）中起主要效用。TCR和CD28激活煽动PDK1向质膜的召募并诱导其磷酸化， Thr513处PDK1的卵白激酶C-θ（PKC-θ）依赖性磷酸化，而不是激酶布局域残基（Ser241）的自愿磷酸化，这看待驱动T细胞活化至闭主要。正在活化的CD8 T细胞中，PDK1参预代谢重编程，撑持IL-2刺激下游的葡萄糖摄取和糖酵解，该经过需求mTOR–HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）轴，但不需求PI3K或Akt活性。PDK1活性的恰当调动看待增强恰当的T细胞活化以及节造炎症的Treg细胞功用至闭主要。正在Ser473处的mTORC2磷酸化后，Akt到达最大激活，这允诺Akt连系到被称为PDK1的“PIF口袋”的底物dock，这煽动了Thr308处Akt的磷酸化。mTORC2–Akt信号则可能和谐T细胞激活、分裂和运输。

　　Akt正在T细胞中的一个主要效用是通过磷酸化调动叉头盒O（FoxO）转录因子的活性，这导致它们被废除正在细胞核除表并终止靶基因转录。FoxO卵白正在静止的细胞群中更具转录活性，它们通过KLF2煽动稳态细胞因子受体IL7R的表达以及细胞运输分子（如CD62L、CCR7和S1PR1）的表达。比来的证据剖明FoxO1活性的恰当下调对T细胞内处境太平至闭主要。从机造上讲，活化T细胞中的FoxO1下调看待和谐细胞成长和增殖卓殊主要，由于它允诺继续的mTORC1信号和合成代谢，所以，Akt–FoxO1轴动态调动T细胞反响。

　　另一种参预Akt信号传导的丝氨酸/苏氨酸激酶是糖原合成酶激酶3（GSK-3），它正在静息细胞中拥有构成性活性，但通过Akt的磷酸化而失活。活性GSK-3正在T和B细胞中通过控造活化T细胞的核因子（NFAT）活性，煽动其存活并控造活化。AGC激酶（如RSK）及其底物正在T细胞代谢谋划中的实在效用不断备受闭切，也同样是目前磋议的要点对象。

　　mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，存正在于两种信号复合物mTORC1和mTORC2中。mTORC1由mTOR激酶界说，mTORC1的适配卵白调动干系卵白和SEC13卵白8（MLST8）的哺乳动物致死卵白，以及脯氨酸Akt底物-1（PRAS1）及其靶DEP布局域彼此效用卵白（DEPTOR）的抑遏亚单元。mTORC1信号对胸腺中的T细胞发育、表周的内处境太平安分裂为效应CD4 Th1、Th2和Th17细胞以及细胞毒性CD8 T细胞至闭主要。比拟之下，Th1和Th2细胞分裂更需求mTORC2活性，同时后者也能调动Tfh和Treg细胞的迁徙。

　　mTOR信号通过调动体内Treg细胞的激活、谱系太平性和抑遏功用，正在顽抗守旧T细胞反响中阐明卓特效用。末了，mTOR信号可拮抗淋巴机闭中恒久回忆CD8 T细胞的分裂，却可煽动其正在非淋巴机闭中的发育。所以，mTOR信号是T细胞反响的中间调动器。

　　离散的mTOR复合物mTORC1（由mTOR、Raptor、PRAS1、DEPTOR和MLST8构成）和mTORC2（由mTOR、Rictor、Protor1/2、mSIN1和DEPTOR构成）由免疫受体（TCR、CD28和IL-2R）和成长因子激活。mTORC1的激活也对氨基酸等养分素敏锐，氨基酸通过Rag复合物煽动mTORC1激活，Rag复合物也起到允诺TCR和CD28共刺激信号诱导mTORC1激活的“许可”效用。Tsc复合物的活性受到免疫和成长因子信号的抑遏，通过抑遏幼G卵白Rheb的激活，后者煽动mTORC1的激活。mTORC1通过S6K和eIF4E诱导细胞成长和卵白质翻译，并通过PPARγ和SREBP1诱导脂质合成。正在养分充裕的前提下，mTORC1通过ULK1抑遏自噬。mTORC2首要正在细胞成长、增殖和存活的处境或亚特异性代谢重编程中起着闭节效用。

　　LKB1–AMPK信号通途正在调动细胞代谢、增殖和存在以应对养分和能量需求的改换方面起着中心效用。LKB1–AMPK信号可煽动发生ATP的剖释代谢途径，并使T细胞正在应对能量应激时拥有代谢可塑性。通过调动代谢重编程，LKB1和AMPK有帮于T细胞的分裂和功用。正在以下一面，咱们将先容LKB1和AMPK活性是若何调动的，其对代谢的影响以及正在T细胞介导的免疫中的效用。

　　能量应激途径激酶LKB1和AMPK由TCR和CD28共刺激信号激活，AMPK活性一面由Ca2+CAMMK2途径介导。正在缺乏葡萄糖或谷氨酰胺或AMP/ADP/ATP比值失衡，也可煽动LKB1–AMPK信号传导。上游养分感觉卵白，如Fnip–Flcn复合物和Roquin，可能抑遏AMPK功用。LKB1的激活与线粒体代谢和适当度的蜕化以及特定处境下甲羟戊酸代谢的填补相闭。通过调动多个下游靶点的活性，AMPK信号可反对糖酵解、谷氨酰胺解和脂肪酸合成的代谢圭表，同时煽动剖释代谢经过，如有丝分散吞噬和自噬。AMPK还通过煽动线粒体凋亡来驱动线粒体生物发作和线粒体动力学，从而扶帮线和AMPK的调动

　　与STE20干系适配器（STRAD）和MO25造成复合物，诀别煽动LKB1的细胞质定位和激酶活性。其它，Akt可能通过煽动LKB1核滞留来抑遏LKB1。AMPK是一种顽固的丝氨酸/苏氨酸激酶，由α、β和γ亚基构成。AMP和ADP与CBS3反复序列的连系控造了磷酸酶对AMPK催化α亚基上Thr172的探访，该亚基是煽动AMPK激酶活性的闭节磷酸化位点。最终，代谢产品的杂乱调动允诺AMPK活性正在区别能量应激前提下的“分级”反响

　　LKB1、钙钙调素激酶激酶2（CaMKK2）和TGF-β激活激酶1（TAK1），此中LKB1和CaMKK2的效用最为了解。正在T细胞中，TCR和Ca2信号以及CD28共刺激协同效用，通过CaMKK2火速、瞬时激活AMPK。AMPK活性也通过卵白质-卵白质彼此效用举行调动。Fnip1和Fnip2与AMPK造成复合物，Fnip1的功用缺失突变抬高了B细胞的AMPK活性，从而确立Fnip1是AMPK的负调动因子。Fnip连系卵白Flcn也与AMPK彼此效用，也许行动AMPK信号的负调动因子，有证据剖明Fnip1和Flcn受AMPK的彼此调动。▉ 3.2 LKBI-AMPK介导的剖释代谢AMPK活性与

　　LKB1–AMPK信号通过控造能量应激功夫的合成代谢和细胞成长煽动细胞存活。其它，通过磷酸戊糖途径发生的代谢物核酮-5-磷酸对LKB1–AMPK途径的反对煽动了脂肪天生。相反，LKB1也可能煽动甲羟戊酸代谢，以AMPK非依赖性方法扶帮Treg细胞内稳态。所以，LKB1–AMPK信号首要效用于抑遏脂质合成途径，但AMPK依赖性LKB1信号也许正在选拔本性况下煽动重生脂肪天生。对肿瘤细胞的磋议剖明，LKB1或AMPK信号的反对煽动有氧糖酵解，一面是通过HIF-1α、所以填补糖酵解酶的转录。HIF-1α的LKB1–AMPK依赖性调动也也许一面依赖于mTORC1的抑遏。LKB1–AMPK信号也许通过HIF-1α或ACC1介导的糖酵解和线粒体氧化代谢蜕化间接和谐Th17和Treg细胞系的分裂。其它，比来的磋议剖明，LKB1煽动太平的Foxp3表达，以及Th2样Treg细胞的发育，独立于AMPK和mTORC1–HIF-1α信号，但依赖于β-连环卵白信号。LKB1信号是TCR介导的Treg细胞激活后线粒体功用和线粒体依赖性代谢圭表所一定的，包含FAO或嘌呤和嘧啶代谢。这些浮现夸大LKB1和AMPK和谐代谢重编程以调动T细胞分裂和Treg细胞功用。

　　激活和/或养分充裕的前提下，PI3K–Akt和mTORC1信号煽动糖酵解、线粒体生物发作和脂肪酸合成，同时抑遏自噬。据报道，Akt可能磷酸化LKB1以抑遏其功用定位。平常来说，PI3K–AGC激酶和mTOR活性的升高，以及LKB1–AMPK活性的消浸，与细胞成长、增殖和效应器功机灵系，这与代谢圭表的蜕化干系。上游复合体的信号整合最终与下游代谢圭表的调动相闭

　　受到代谢物和养分物质的交互影响。这种“双向代谢信号”为激酶依赖性信号和基因转录供给了另一层调控，以节造区别处境下的免疫细胞功用。免疫信号搜集正在免疫代谢中的效用是一个令人兴奋的磋议界限，对疗养和人类康健拥有渊博的意思。正在这篇综述中，咱们夸大了PI3K–AGC、mTOR和LKB1–AMPK信号正在T细胞功用和运气中的闭节效用。该界限正在理会这些信号分子是若何调动的以及它们是若何从新编程T细胞代谢